8月4日，我校党委常委、副校长、重大疾病新药靶发现及新药创制全国重点实验室执行主任李红良教授团队在国际心血管研究领域权威期刊《Circulation》（影响因子：41.3）在线发表题为 "Facilitation of Autophagosome-Lysosome Fusion by LAPTM4A: A Novel Strategy for Attenuating Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury" 的重要研究成果。该论文通讯作者为李红良教授，赣南医科大学创新与转化医学研究院张鑫，武汉大学折志刚教授，第一作者为博士研究生周思懿、刘嘉仪博士、胡曼丽教授及田松博士。
首次系统揭示了溶酶体膜蛋白 LAPTM4A（Lysosome-associated Protein Transmembrane 4 Alpha）通过促进自噬体-溶酶体融合恢复自噬流通畅发挥心肌保护作用的分子机制，为开发心肌缺血再灌注损伤治疗新策略提供了新的理论基础和潜在药物靶点。
核心解读：聚焦于急性心肌梗死再灌注治疗过程中长期困扰临床的关键难题——心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury, MIR）
首次系统揭示了溶酶体膜蛋白 LAPTM4A（Lysosome-associated Protein Transmembrane 4 Alpha）通过促进自噬体-溶酶体融合恢复自噬流通畅发挥心肌保护作用的分子机制，为开发心肌缺血再灌注损伤治疗新策略提供了新的理论基础和潜在药物靶点。
急性心肌梗死患者接受PCI等再灌注治疗虽然能够迅速恢复冠脉血流，但恢复供血后产生的大量氧化应激、炎症反应及细胞死亡会导致心肌损伤，即心肌缺血再灌注损伤（MIR）。目前，临床尚缺乏真正有效的再灌注保护药物，因此寻找新的调控机制和治疗靶点一直是国际心血管研究的重要方向。
本研究首先利用人工智能辅助多智能体分析平台TargetHunter，整合公开转录组数据库、文献知识库及多组学数据，对心肌缺血再灌注损伤相关溶酶体蛋白进行系统筛选，并结合心肌细胞功能实验，最终鉴定出溶酶体膜蛋白LAPTM4A是MIR过程中重要的保护性候选蛋白。进一步研究发现，无论在小鼠心肌缺血再灌注模型还是人缺血性心肌病组织中，LAPTM4A表达均显著下降，并与溶酶体运输、自噬体-溶酶体融合及自噬流等多项生物学过程密切相关。后续功能实验表明，在缺氧复氧刺激下，心肌细胞中过表达LAPTM4A能够显著减轻炎症反应及细胞死亡；敲低LAPTM4A则明显加重缺氧复氧诱导的心肌细胞损伤。研究证实，LAPTM4A特异性促进自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，提高受损细胞器和异常蛋白质的降解效率，从而维持自噬流稳态并发挥心肌保护作用。
图/人工智能辅助多智能体分析平台筛选心肌缺血再灌注损伤保护靶点
LAPTM4A可直接结合经典自噬调控蛋白Rubicon，阻断其与Beclin1复合体结合，解除Rubicon对自噬流的抑制作用，从而显著促进自噬体成熟和溶酶体融合。进一步的研究证明，Rubicon缺失能够逆转LAPTM4A缺失所导致的心肌损伤，而破坏LAPTM4A与Rubicon结合能力的突变体则完全丧失心肌保护作用，充分证明LAPTM4A-Rubicon轴是调控心肌自噬流和保护心肌的重要分子机制。在小鼠心肌缺血再灌注模型中，心肌特异性敲除LAPTM4A显著升高血清心肌损伤标志物水平，加重心功能下降和心肌梗死面积扩大，同时促进炎症细胞浸润、心肌纤维化以及多种心肌细胞死亡过程。相反，通过AAV9介导心肌细胞特异性过表达LAPTM4A，能够显著改善心脏射血分数和短轴缩短率，减小心肌梗死面积，抑制炎症反应、心肌细胞死亡及心脏纤维化，进一步验证了LAPTM4A在体内具有重要的心肌保护作用。
深入机制分析表明，LAPTM4A可直接结合自噬调控蛋白Rubicon，阻断其与Beclin1复合体结合，解除Rubicon对自噬流的抑制作用，从而显著促进自噬体成熟和溶酶体融合。进一步的遗传学研究证明，Rubicon缺失能够逆转LAPTM4A缺失所导致的心肌损伤，而破坏LAPTM4A与Rubicon结合能力的突变体则完全丧失心肌保护作用。
图/心肌细胞特异性过表达LAPTM4A改善小鼠MIR损伤
研究将人工智能辅助多智能体分析平台应用于心肌缺血再灌注损伤保护靶点发现，将公共数据库分析、组学数据整合、文献证据挖掘、候选靶点排序及实验验证相结合，实现了人工智能与疾病机制研究的融合，为重大疾病创新药物靶点发现提供了新的研究方式。研究结果系统阐明了LAPTM4A-Rubicon信号轴调控自噬体-溶酶体融合及维持心肌自噬流稳态的分子机制，揭示了LAPTM4A作为心肌缺血再灌注损伤内源性保护因子的关键作用。增强LAPTM4A表达或靶向调控LAPTM4A-Rubicon信号轴，有望成为治疗心肌缺血再灌注损伤的新策略，为开发新型心肌保护药物提供了重要理论依据和潜在干预方向。
